ABX464

ABX464, petite molécule « first-in-class » qui induit une guérison fonctionnelle du VIH

ABX464 est une petite molécule administrée par voie orale, innovante et first-in-class qui inhibe la réplication du VIH à travers un mécanisme d’action totalement nouveau. Pour la première fois dans le traitement du VIH, cette molécule pourrait réduire voire éliminer les réservoirs du VIH chez les patients infectés par le VIH et générer ainsi une baisse durable de la charge virale. En collaboration avec l’équipe du Professeur Jamal Tazi du CNRS de Montpellier et l’Institut Curie à Orsay, ABIVAX a conçu ABX464 afin de cibler les réservoirs du VIH des cellules immunitaires dans lesquelles a été intégré du matériel génétique porteur du virus du VIH. Ces réservoirs ne sont pas affectés par les traitements antirétroviraux actuels et sont responsables du rebond de la charge virale sous 10 à 14 jours après interruption du traitement.

ABX464 est le premier antiviral à induire un contrôle durable sur la charge virale après arrêt du traitement

Dans le modèle de souris humanisées infectées par le VIH et traitées pendant 50 jours avec ABX464 ou une trithérapie classique (HAART), ABX464 a non seulement démontré sa capacité à réduire la charge virale pendant les 50 jours de traitement (voir figure 1, zone grise) mais a également démontré sa capacité à contrôler le niveau de charge virale jusqu’à 6 semaines après interruption du traitement (voir schéma 1, zone encerclée en vert). Par contre, chez les souris traitées par une trithérapie classique, on constate un rebond de la charge virale en l’espace de 14 jours après arrêt du traitement atteignant les niveaux observés avant traitement (voir schéma 1, zone encerclée en orange). Ces données suggèrent qu’ABX464 modifie l’équilibre entre le virus du VIH et son contrôle par le système immunitaire (1, 2).

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Mécanisme d’action d’ABX464

ABX464 inhibe la biogénèse du virus du VIH, un mécanisme d’action qui n’a encore jamais été exploré. En se fixant sur le complexe CBC (Cap binding complex, CBC) à l’extrémité 5’ de l’ARN codant pour les 3 protéines structurales du virus, ABX464 inhibe l’activité de la protéine Rev, une protéine clé pour la réplication du VIH, stimulant ainsi l’épissage de l’ARN viral et inhibant la réplication virale. Le mécanisme qui induit un contrôle durable du virus par ABX464 est en cours d’exploration. L’hypothèse explorée est que l’induction de l’épissage de l’ARN viral par ABX464 produit des fragments d’ARN anormaux du VIH qui généreront de nouveaux petits peptides. Ces peptides, lorsqu’ils se déposeront sur la surface extérieure des cellules immunitaires contenant l’ADN viral seront reconnus comme antigènes du VIH et déclencheront une réponse immunitaire qui résultera en l’élimination de ces cellules (2,3).

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Ce mécanisme d’action unique et les données disponibles à ce jour suggèrent qu’ABX464 pourrait :

  • Réduire voire éliminer les réservoirs du VIH chez les patients infectés par le VIH,
  • Induire un contrôle à long terme de la charge virale,
  • Prévenir l’apparition de virus mutants résistants au traitement 6 mois après arrêt du traitement in vitro,
  • Etre administré moins fréquemment.

ABX464 est le premier candidat-médicament issu de la plateforme technologique propriétaire d’ABIVAX et de sa chimiothèque. Cette plateforme repose sur une connaissance approfondie des processus de transformation de l’ARN viral à l’intérieur des cellules humaines hôtes et de la capacité de ces composés chimiques propriétaires à bloquer la biogénèse des ARN viraux.

Publications et communications

 

1. CROI 2015 – 23-26 février 2015

Durable control of viral load rebound in humanized mice by ABX464 targeting REV functions

Noelie Campos, Renier Myburgh, Aude Garcel, Audrey Vautrin, Laure Lapasset, Katjana Tantale, Mark Wainberg, Roberto Speck, Didier Scherrer, Jamal Tazi

2. Retrovirology – 9 avril 2015  

Long lasting control of viral rebound with a new drug ABX464 targeting Rev – mediated viral RNA biogenesis 

N. Campos, R. Myburgh, A. Garcel, A. Vautrin, L. Lapasset, E. Schläpfer Nadal, F. Mahuteau-Betzer, R. Najman, P. Fornarelli, K. Tantale, E. Basyuk, M. Séveno, J. Venables, B.Pau, E. Bertrand, M. Wainberg, R.Speck, D. Scherrer and J. Tazi 

3. CROI 2016 - 25 février 2016 (Présentation)

Early Evidence of Antiviral Activity and Safety of ABX464 in HIV Treatment Naïve Patient

Didier Scherrer, Jean-Marc Steens, Supparatpinyo Kuanchai, Ratanasuwan Winai, Kiat Ruxrungtham, Regine Rouzier, Jamal Tazi, Paul Gineste, Hartmut Ehrlich, Robert Murphy

4. HIV Drug Conference – Glasgow, 23-26 Octobre 2016 (Présentation) 

Differential efficacy of ABX464 and its primary metabolite ABX464- NGlc on HIV replication in human PBMC’s and macrophages: implications for treatment strategies to eliminate virus reservoirs

VIH / SIDA : toujours un problème majeur de santé publique dans le monde

36,7 MILLIONS de personnes vivant avec le VIH dans le monde en 2015 (Source : ONUSIDA)
1,1 MILLION de morts dues au VIH (ONUSIDA)
2,1 MILLIONS de nouvelles infections en 205
2,4 MILLIONS de personnes vivant avec le VIH en Europe et aux Etats-Unis en 2015 (ONUSIDA)

 

Dans un contexte de propagation de l’infection et à l’heure où les thérapies antivirales actuelles font de cette infection une maladie chronique, la population infectées ne fait que s’accroître. Il existe un fort besoin de nouvelles thérapies qui permettraient une guérison fonctionnelle du VIH.

Essais cliniques et publications scientifiques

ABIVAX a mené avec succès des essais cliniques de Phases Ia et Ib sur des volontaires sains pour évaluer la tolérance, l’innocuité et les propriétés pharmacocinétiques d’ABX464 à dose unique croissante (Phase Ia). L’essai de Phase Ib a mesuré l’impact de la prise alimentaire et de prises répétées d’ABX464 sur ses propriétés pharmacocinétiques, ainsi que sa tolérance et son innocuité (Phase Ib). Ces études sont achevées. Les résultats ont été publiés (1,2).

Une première étude de Phase IIa sur ABX464 chez des patients infectés par le VIH/SIDA a également été réalisée. 66 patients naïfs (des patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral) ont été inclus dans cette étude de Phase IIa en aveugle. Les résultats préliminaires ont été présentés lors de la Conférence sur les Rétrovirus et les Infections Opportunistes (CROI) en février 2016 à Boston, dans le Massachusetts (3). L’ensemble des données ont été publiées dans la revue Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Antimicrob Agents Chemother [4].

Ils ont mis en évidence un effet dose-dépendant de réduction de la charge virale d’ABX464 chez l’Homme ainsi qu’un bon profil d’innocuité.

En outre, ABIVAX a finalisé une deuxième étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH en France, en Belgique et en Espagne afin d’évaluer l’effet d’ABX464 après interruption du traitement. Cette étude en double aveugle a inclus 30 patients dont la maladie est contrôlée par un traitement au Darunavir « boosté ». Après 28 jours, les traitements ont été interrompus et l’effet d’ABX464 sur les réservoirs du VIH a été mesuré.

L’innocuité était le critère principal de l’étude : ABX464 a été bien toléré et aucun effet secondaire indésirable grave n’a été constaté au sein du groupe s’étant vu administrer ABX464. Chez les patients évaluables (4 placebo, 14 traités avec ABX464), une réduction des copies d’ADN viral/million de PBMC a été observée sur 7 des 14 patients traités (soit une réduction de -40%, allant de -27% à -67%) et aucune réponse n’a été observée dans le groupe placebo. Les patients répondeurs ont été définis comme étant ceux présentant une réduction minimale de 50 copies et de plus de 25% sur le nombre total de copies d’ADN viral. C’est la première fois qu’un signal obtenu par un candidat médicament a été observé, démontrant qu’il serait possible de réduire les réservoirs de VIH chez les patients.

Ces résultats seront présentés en tant que « Late Breaker » à la conférence IAS à Paris le 25 juillet 2017.

ABIVAX a également lancé une étude clinique pharmacocinétique (ABX464-005) en mars 2017. Les patients infectés par le virus du VIH se voient administrer ABX464 pendant 28 jours en plus de leur traitement antirétroviral. Des échantillons de sang et des biopsies rectales sont collectés à certains intervalles afin de quantifier, sur la durée, l’ADN viral et le niveau d’inflammation dans les réservoirs sanguins et tissulaires. Cette étude, menée à l’Hôpital Universitaire Germans Trias i Pujol dans la commune de Badalona (Barcelone, Espagne) pourrait ainsi permettre d’approfondir la compréhension du mécanisme biologique d’ABX464 qui induit une efficacité durable sur le contrôle du rebond de la charge virale observée dans les modèles précliniques.

Les résultats préliminaires de la première cohorte sont attendus en septembre 2017. 

Un protocole d’amendement a été soumis pour traiter la seconde cohorte avec ABX464 plus longtemps (84 jours). Ceci pourrait permettre de réduire les réservoirs du VIH et augmenter le taux de réponse.

Les premiers résultats des études ABX464-004 et 005 devrait nous aider à concevoir l’étude de Phase IIb, qui devrait être soumise pour approbation en 2018.

[1]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27999038 Pharmacokinetics and tolerability of ABX464, a novel first-in-class compound to treat HIV infection, in healthy HIV-uninfected subjects.

Scherrer D, Rouzier R, Noel Barrett P, Steens JM, Gineste P, Murphy RL, Tazi J, Ehrlich HJ.

[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27799203 Randomized Trial of Food Effect on Pharmacokinetic Parameters of ABX464 Administered Orally to Healthy Male Subjects.

Scherrer D, Rouzier R, Cardona M, Barrett PN, Steens JM, Gineste P, Murphy RL, Tazi J,Ehrlich HJ.

[3] CROI 2016 ( Boston USA ) Early Evidence of Antiviral Activity and Safety of ABX464 in HIV Treatment-Naïve Patients

Didier Scherrer, Jean-Marc Steens, Supparatpinyo Kuanchai, Ratanasuwan Winai, Kiat Ruxrungtham, Regine Rouzier, Jamal Tazi, Paul Gineste, Hartmut Ehrlich, Robert Murphy

[4] Safety, Pharmacokinetics, and Antiviral Activity of a Novel HIV Antiviral, ABX464, in Treatment-Naive HIV-Infected Subjects in a Phase 2 Randomized, Controlled Study
Jean-Marc Steens, Didier Scherrer, Paul Gineste, P. Noel Barrett, Supparatpino Khuanchai, Ratanasuwan Winai, Kiat Ruxrungtham, Jamal Tazi, Robert Murphy, Hartmut Ehrlich

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