Obefazimod zur Behandlung von Colitis ulcerosa

Obefazimod ist ein First-in-Class, oral verabreichtes, niedermolekulares Molekül, das in präklinischen Studien sowie in klinischen Phase-2a und Phase2b-Studien zur Behandlung von Colitis ulcerosa (CU) ein gutes Sicherheitsprofil und profunde entzündungshemmende Wirkung gezeigt hat. Patienten, welche die Induktionsstudien abgeschlossen hatten, konnten die Behandlung in den entsprechenden Open-Label Erhaltungsstudien fortsetzten.
Im Mai 2021 und September 2021 gab Abivax die ersten und anschließend die vollständigen Ergebnisse seiner randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-2b-Studie bekannt. Die Studie wurde in 15 europäischen Ländern, den USA und Kanada an 254 Patienten durchgeführt. Der primäre Endpunkt (statistisch signifikante Reduktion des modifizierten Mayo Scores) nach 8 Wochen einmal täglicher Verabreichung von Obefazimod (25mg, 50mg, 100mg) wurde erreicht.

Zudem zeigten die wichtigsten sekundären Endpunkte, einschließlich endoskopischer Verbesserung, klinischer Remission, klinischem Ansprechen und Reduktion von Calprotectin signifikante Unterschiede bei mit Obefazimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Interessanterweise wurde das rasche Einsetzen der Wirksamkeit von Obefazimod ebenfalls bei zuvor mit Biologika und/oder JAK-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet.

Zusätzlich zu den Ergebnissen der Induktionsstudie zeigt die Interimsanalyse der Erhaltungsstudie eine best-in-class klinische Remissionsrate von 55,3% in 217 Colitis ulcerosa (CU) Patienten nach 48-wöchiger einmal täglicher oraler Behandlung mit 50mg Obefazimod. In der Subgruppe der Patienten (n=121), die nach der 8-wöchigen Induktionsstudie mindestens ein klinisches Ansprechen zeigten, erreichten 65,3% im Laufe des ersten Behandlungsjahres mit Obefazimod eine klinische Remission (vollständiger Analysesatz).

Bislang wurden über 1.000 Patienten behandelt, einschließlich derjenigen, die Obefazimod nun seit über drei Jahren ohne Unterbrechung täglich oral einnehmen. Basierend auf unseren Beobachtungen und im Vergleich zu derzeit verfügbaren Therapiemöglichkeiten, zeigt Obefazimod sowohl ein sehr gutes klinisches Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil als auch eine verbesserte Langzeitwirksamkeit.

Die signifikante Steigerung der Bildung eines einzigartigen, entzündungshemmenden mRNA-Splicing-Produkts, miR-124, macht den neuartigen Wirkmechanismus von Obefazimod so einzigartig. Auch in Hinblick auf das Erreichen einer klinischen Remission und der Heilung entzündlicher Läsionen in Patienten mit CU hat sich Obefazimod in klinischen Studien als äußerst vielversprechend erwiesen.

97,7% (217/222) aller Patienten, die die Phase-2b-Induktionsstudie abgeschlossen hatten, wurden unabhängig von der Behandlung oder dem Behandlungsergebnis während der Induktionsphase in die anschließende offene Erhaltungsstudie übernommen, um das langfristige Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Obefazimod über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren zu untersuchen.

Unter den 217 Patienten, die 50mg Obefazimod einmal täglich oral über einen Behandlungszeitraum von einem Jahr eingenommen haben (oder die die Studie vorzeitig verlassen haben), befanden sich 52 bei Eintritt in die Erhaltungsstudie bereits in klinischer Remission. Bei 38 (73,1%) dieser 52 Patienten hielt die klinische Remission während des ersten Behandlungsjahres in der Erhaltungsstudie an.

Bemerkenswert ist, dass 82/165 (49,7%) Patienten, die nach der Induktionsphase nicht in klinischer Remission waren, im Laufe des ersten Jahres in der Erhaltungsstudie eine de novo klinische Remission erlangten.

Außerdem ist erwähnenswert, dass von den Patienten, die während der Induktionsphase nicht auf die Therapie angesprochen hatten, nach einem 48-wöchigen Behandlungszeitraum ein Anteil von 42,7% (vollständiger Analysesatz) in klinischer Remission waren. Dies lässt darauf schließen, dass die langfristige Einnahme von Obefazimod auch in dieser Patientenpopulation zu einem großen, klinischen Nutzen führt.

Zusätzlich zu den Ergebnissen der Phase-2b-Erhaltungsstudie hat Abivax Wirksamkeitsdaten aus seiner laufenden Phase-2a-Erhaltungsstudie zur Behandlung von CU veröffentlicht.

15 der 22 in die Phase-2a-Erhaltungsstudie eingeschlossen Patienten hatten zum 29. Juni 2021 das dritte Jahr der Behandlung mit Obefazimod (50mg einmal täglich oral verabreicht) abgeschlossen.

Unter den 13 Patienten, bei denen am Ende des dritten Jahres eine zentral durchgeführte Endoskopie vorgenommen wurde, befanden sich 11 (85%) weiterhin in klinischer Remission. Davon erreichten 7 (54%) Patienten eine endoskopische Remission (endoskopischer Subscore = 0) und 11 Patienten wiesen eine endoskopische Remission oder endoskopische Verbesserung (endoskopischer Subscore = 0 oder 1) auf.

Die Ergebnisse der Phase-2b-Induktionsstudie und 48-wöchiger Erhaltungsstudie mit Obefazimod an Patienten mit CU wurden in der renommierten Fachzeitschrift „The Lancet Gastroenterology and Hepatology” einem „Peer-Review“ unterzogen und veröffentlicht mit dem Titel “ABX464 (obefazimod) for moderate to severe active ulcerative colitis: a randomised, placebo controlled phase 2b induction trial and 48 week, open-label extension“.

An dem Phase-3-Studienprogramm, das sich aus zwei Induktionsstudien sowie einer darauffolgenden Erhaltungsstudie zusammensetzt (ABTECT-1- und ABTECT-2-Induktionsstudien - ABX464-105 and ABX464-106 – und ABTECT- Erhaltungsstudie - ABX464-107) werden 1.200 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CU in 36 Ländern teilnehmen. Alle drei Studien werden randomisiert, doppelblind und plazebokontrolliert durchgeführt und die auf Video aufgenommenen Endoskopien werden zentral und unabhängig bewertet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studien ist die klinische Remissionsrate, die nach Woche 8 (Induktionsstudie) und nach Woche 44 (Erhaltungsstudie), gemäß dem modifizierten Mayo Score, wie von der FDA vorgegeben, bewertet wird. Abivax plant, die Studiendesigns und teilnehmenden Studienzentren bis Ende September auf der Website clinicaltrials.gov zu veröffentlichen.

In Abstimmung mit den internationalen Zulassungsbehörden, einschließlich der Behörden in den USA und Europa (FDA und EMA), wird Obefazimod in den Dosen 25mg und 50mg in der Phase 3 zur Behandlung von CU an Patienten getestet, die für neuartige Therapien (Advanced Therapies, AT) entweder nicht geeignet sind oder bei denen diese Therapien versagen, um die künftige Einreichung von Marktzulassungsanträgen zu unterstützen.