Obefazimod dans la RCH

Obefazimod est une petite molécule innovante, première de sa classe thérapeutique, administrée par voie orale ayant démontré un potentiel anti-inflammatoire lors des essais précliniques et dans des études de Phase 2a et Phase 2b pour traiter la rectocolite hémorragique. Les patients ayant achevé les études d’induction pouvaient ensuite continuer le traitement dans des études de maintenance correspondantes.
En mai et septembre 2021, Abivax a annoncé les premiers résultats et par la suite l’ensemble des données de son étude de phase 2b randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo menée dans 15 pays européens, aux Etats-Unis et au Canada chez 254 patients. Le critère principal d’évaluation (réduction statistiquement significative du Score de Mayo Modifié) a été atteint à 8 semaines avec une administration orale quotidienne d’obefazimod (25mg, 50mg, 100mg).

De plus, les critères secondaires clés, incluant l’amélioration endoscopique, la rémission clinique, la réponse clinique et la réduction de la calprotectine fécale ont aussi montré une différence significative chez les patients traités avec obefazimod, comparés au groupe placebo. Il convient de noter qu’obefazimod a aussi montré une efficacité rapide chez les patients ayant déjà été traités par des anticorps monoclonaux et/ou des inhibiteurs des Janus Kinases.

Les résultats d’induction ont été complémentés par des données des analyses de l’étude de maintenance qui montrent un taux de rémission clinique de 55,3% après un an et de 52,5% après deux ans de traitement quotidienne oral de 50 mg d’obefazimod pour 217 patients atteints de rectocolite hémorragique.

Grâce à sa capacité à réguler positivement la production d’un produit d’épissage de l’ARN et d’un agent anti-inflammatoire particulier, le miR-124, le mécanisme d’action d’obefazimod est unique. Lors des essais cliniques il s’est montré prometteur avec sa capacité à faire évoluer les patients vers une rémission clinique et à cicatriser les lésions inflammatoires de la RCH.

97,7% (n=217/222) des patients ayant terminé la phase d’induction de l’étude ont été inclus dans l’étude suivante de maintenance, et ceci indépendamment des groupes de traitement ou de la réponse clinique observée au cours de l’étude d’induction, afin d’évaluer le profil de tolérance et d’efficacité à long terme d’obefazimod, jusqu’à deux ans de traitement.

Parmi les 217 patients ayant terminé l’étude d’induction de 8 semaines avec 50 mg d’obefazimod administré quotidiennement par voie orale, 49 avaient déjà atteint le stade de rémission clinique avant de continuer leur traitement dans l’étude de maintenance. 73,1% (n=38) de ces 49 patients ont conservé le stade de rémission clinique après la première année et 67,3% (n=33) également après la deuxième année de traitement.

Il est important de souligner que 48,2% (n=81/168) des patients, qui n’étaient pas en rémission clinique à la fin de l’étude d’induction, ont atteint une rémission clinique de novo au long du traitement de maintenance de deux ans.

Il convient également de noter que le taux de rémission clinique des patients qui n’avaient pas démontré au moins une réponse clinique à la fin de la phase d’induction était à 43,0% (n=40) après deux ans de traitement, ce qui montre que l’administration d’obefazimod à long terme apporte aussi un bénéfice clinique significatif à cette population de patients.

A présent (analyse arrêtée en novembre 2022), 1 074 patients et volontaires sains ont été traités avec obefazimod, dont 209 avec 50 mg sur une durée de traitement d’une année ou plus. A ce jour, aucune infection opportuniste ou tumeur maligne n’ont été observées à travers toutes les études effectuées.

Les résultats de l’étude d’induction et de l’étude de maintenance après 48 semaines de traitement avec obefazimod dans le traitement de la RCH ont été publiés dans la revue scientifique renommée à comité de lecture « Lancet Gastroenterology and Hepatology », intitulé “ABX464 (obefazimod) for moderate to severe active ulcerative colitis: a randomised, placebo controlled phase 2b induction trial and 48 week, open-label extension“.

1 200 patients atteints de RCH modérée à sévère à travers 36 pays seront inclus dans ce programme pivot de phase 3 qui consiste en deux études d’induction et une étude de maintenance subséquente (études d’induction ABTECT-1 et ABTECT-2 - ABX464-105 et ABX464-106 - et ABTECT étude de maintenance - ABX464-107). Ces trois études sont toutes conçues de manière randomisée, en double aveugle et contrôlées contre placebo. Les endoscopies enregistrées sur vidéo seront évaluées de façon centralisée et indépendante. Le critère principal d’efficacité, la rémission clinique selon le Score de Mayo Modifié comme exigé par la FDA, sera évalué à la semaine 8 (pour les études d’induction) et à la semaine 44 (pour l’étude de maintenance).

Suite aux consultations avec les agences réglementaires internationales, incluant l‘agence américaine et européenne (FDA et EMA), les doses de 25 mg et 50 mg d’obefazimod seront testées au cours des études de phase 3 chez les patients souffrant de RCH naïfs ou réfractaires aux thérapies avancées. L’objectif est de soutenir la soumission à venir des demandes d’autorisation de mise sur le marché.